Dororo, une jeune orpheline voleuse, rencontre Hyakkimaru, un puissant ronin. Le père de Hyakkimaru, un seigneur féodal cupide, avait conclu un pacte avec douze démons, leur offrant les membres de son fils à naître en échange d’un immense pouvoir. C’est ainsi que Hyakkimaru – né sans bras, sans jambes, sans yeux, sans oreilles, sans nez ni bouche – fut abandonné dans une rivière alors qu’il n’était encore qu’un bébé. Sauvé et élevé par le Dr Honma, qui l'équipe de prothèses et lui enseigne les techniques du combat à l'épée, Hyakkimaru découvre que chaque fois qu'il tue un démon, une partie de son corps se reconstitue. Désormais, il parcourt les campagnes ravagées par la guerre à la recherche de démons.