« Pour obtenir quelque chose, il faut perdre quelque chose de valeur équivalente. »
L'alchimie est soumise à cette loi de l'échange équivalent — une réalité que les jeunes frères Edward et Alphonse Elric ne comprennent qu'après avoir tenté la transmutation humaine : l'acte interdit par excellence en alchimie. Ils paient un prix terrible pour leur transgression : Edward perd sa jambe gauche, Alphonse son corps physique. Ce n’est qu’au prix du sacrifice désespéré du bras droit d’Edward qu’il parvient à fixer l’âme d’Alphonse à une armure. Dévasté et seul, c’est l’espoir de retrouver un jour tous deux leur corps d’origine qui donne à Edward la motivation nécessaire pour se procurer des membres métalliques appelés « automail » et devenir alchimiste d’État, le Fullmetal Alchemist.
Après trois années de recherches, les frères partent à la recherche de la Pierre philosophale, une relique mythique qui permet à un alchimiste de déjouer la loi de l'échange équivalent. Même avec leurs alliés militaires, le colonel Roy Mustang, le lieutenant Riza Hawkeye et le lieutenant-colonel Maes Hughes à leurs côtés, les frères se retrouvent pris dans une conspiration nationale qui les mène non seulement à la véritable nature de l’insaisissante Pierre philosophale, mais aussi à l’histoire trouble de leur pays. Entre la traque d’un tueur en série et une course contre la montre, Edward et Alphonse doivent se demander si ce qu’ils font leur permettra de redevenir humains… ou leur fera perdre leur humanité.