Située à l'école technique Shinigami pour maîtres d'armes, la série s'articule autour de trois groupes composés chacun d'un maître d'armes et d'une arme humaine. Afin de transformer cette dernière en « Faux de la Mort » – le titre le plus élevé pour une arme, et donc digne d'être utilisée par les Shinigami –, ils doivent collecter les âmes de 99 humains maléfiques et d'une sorcière.
Maka & Soul Eater, Black Star & Tsubaki, ainsi que Death the Kid avec Patty et Liz Thompson sont les personnages autour desquels s'articule Soul Eater. En plus de prendre le temps de collecter des âmes, ces élèves de Shibusen défendent Death City contre certaines des créatures les plus puissantes tout en continuant à fréquenter l'école et en essayant de devenir plus forts.